Las mujeres son mucho más propensas que los hombres a sufrir el síndrome del intestino irritable (SII), una afección crónica que causa dolor abdominal, hinchazón y malestar digestivo. Y, ahora, científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) en Estados Unidos han descubierto por qué.
El estrógeno, según informan los investigadores en ‘Science’, activa vías previamente desconocidas en el colon que pueden provocar dolor y aumentar la sensibilidad intestinal de las hembras a ciertos alimentos y sus productos de degradación. Cuando se administró estrógeno a ratones machos para imitar los niveles observados en las hembras, su sensibilidad al dolor intestinal aumentó hasta igualarse a la de las hembras.
Los hallazgos no sólo explican el predominio femenino en los trastornos de dolor intestinal, sino que también apuntan a posibles nuevas formas de tratar estas afecciones. «En lugar de simplemente decir que las mujeres jóvenes padecen SII, buscamos una explicación científica rigurosa», expone la doctora Holly Ingraham, profesora Herzstein de Farmacología Molecular y Celular en la UCSF y coautora principal del estudio. «Hemos respondido a esa pregunta y, en el proceso, hemos identificado nuevos objetivos farmacológicos potenciales».
Síntomas que fluctúan
La investigación también sugiere por qué las dietas bajas en FODMAP, es decir, que restringen carbohidratos fermentables (FODMAPs) como cebollas, ajo, miel, trigo o frijoles, ayudan a algunos pacientes con SII y por qué los síntomas intestinales de las mujeres a menudo fluctúan con sus ciclos menstruales.
«Sabíamos que el intestino posee un sofisticado sistema de detección del dolor, pero este estudio revela cómo las hormonas pueden aumentar esa sensibilidad al interactuar con este sistema a través de una interesante y potente conexión celular», apunta el coautor principal, el doctor David Julius, catedrático de Fisiología. Julius ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 por su trabajo sobre la sensación de dolor.
Averiguar por qué
Investigaciones anteriores habían insinuado que el estrógeno era el culpable de las tasas más altas de SII en las mujeres, pero no por qué. Para comprender cómo podría estar involucrado el estrógeno, los equipos de Ingraham y Julius primero necesitaban ver exactamente dónde estaba actuando la hormona en el intestino «Cuando comencé este proyecto, desconocíamos dónde y cómo se establece la señalización de estrógeno en el intestino femenino», explica Archana Venkataraman, doctora, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ingraham y coautora principal de la investigación. «Por lo tanto, nuestro primer paso fue visualizar el receptor de estrógeno a lo largo del intestino femenino».
El equipo esperaba encontrar receptores de estrógeno en las células enterocromafines (CE), que ya se sabía que enviaban señales de dolor desde el intestino hasta la médula espinal. Sin embargo, se encontraron con una sorpresa: los receptores de estrógeno se concentraban en la parte inferior del colon y en un tipo celular diferente, las células L.
Los científicos descifraron una compleja reacción en cadena que ocurre cuando el estrógeno se une a las células L. Primero, el estrógeno provoca que las células L liberen una hormona llamada PYY (péptido YY). El PYY actúa entonces sobre las CE vecinas, incitándolas a liberar el neurotransmisor serotonina, que activa las fibras nerviosas sensibles al dolor. En ratones hembra, la extirpación de los ovarios o el bloqueo del estrógeno, la serotonina o el PYY redujeron drásticamente el dolor abdominal intenso observado en las hembras.
Una función nueva para el PYY
Durante décadas, los científicos creyeron que el PYY suprimía principalmente el apetito; las compañías farmacéuticas incluso intentaron desarrollarlo como medicamento para bajar de peso. Sin embargo, esos ensayos clínicos fracasaron debido a un preocupante efecto secundario que nunca se explicó por completo: los participantes experimentaron graves molestias intestinales.
Los nuevos hallazgos concuerdan con esta observación y sugieren una función completamente nueva para el PYY. «Anteriormente, el PYY nunca se había descrito directamente como una señal de dolor», aclara el coautor principal, el doctor Eric Figueroa, investigador posdoctoral en el laboratorio de Julius. «Establecer este nuevo papel del PYY en el dolor intestinal replantea nuestra perspectiva sobre esta hormona y sus efectos locales en el colon».
El aumento de PYY no fue la única respuesta de las células L al estrógeno. Los niveles de otra molécula, llamada Olfr78, también aumentaron en respuesta a la hormona. Olfr78 detecta ácidos grasos de cadena corta, metabolitos producidos cuando las bacterias intestinales digieren ciertos alimentos. Con más receptores Olfr78, las células L se vuelven hipersensibles a estos ácidos grasos y se activan con mayor facilidad, liberando más PYY.
Esta observación podría explicar por qué las dietas bajas en FODMAP ayudan a algunos pacientes con SII. Los FODMAP (oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables) son carbohidratos que las bacterias intestinales fermentan en los mismos ácidos grasos detectados por Olfr78. Al consumir menos FODMAP, los pacientes podrían estar previniendo la activación de Olfr78 y, a su vez, impidiendo que las células L produzcan más PYY, la señal de dolor.
Si bien los hombres tienen esta misma vía celular, sus niveles más bajos de estrógeno la mantienen relativamente inactiva. Sin embargo, esta vía podría afectar a los hombres que toman medicamentos bloqueadores de andrógenos, los cuales bloquean los efectos de la testosterona y pueden elevar los niveles de estrógeno en algunos casos, lo que podría provocar efectos secundarios digestivos.
El nuevo trabajo sugiere, además, posibles formas de tratar el SII tanto en mujeres como en hombres. «Incluso para los pacientes que obtienen buenos resultados con una dieta baja en FODMAP, es casi imposible mantenerla a largo plazo», apuntan los investigadores. «Pero las vías que hemos identificado aquí podrían aprovecharse como nuevas dianas farmacológicas».
Los investigadores ahora están estudiando cómo podrían funcionar estos medicamentos, además de plantearse preguntas sobre qué otras hormonas, como la progesterona, podrían desempeñar un papel en la sensibilidad intestinal y cómo el embarazo, la lactancia y los ciclos menstruales normales afectan la función intestinal.
