Nuestro sistema inmunitario necesita generar inflamación para combatir infecciones, pero también apagarla a tiempo para evitar daños en los tejidos. En este equilibrio esencial, los macrófagos, células clave del sistema inmune, juegan un papel protagonista al encargarse de eliminar las células muertas y reparar el daño causado por virus y otros agresores. Ahora, un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y publicado en la revista Immunity ha desvelado un mecanismo hasta ahora desconocido: una señal asociada a la respuesta antiviral, el interferón tipo I (IFN-I), ajusta el funcionamiento de las mitocondrias de los macrófagos para ayudar a “limpiar” los restos celulares sin provocar inflamación descontrolada.
Cuando el cuerpo se enfrenta a una infección, como por ejemplo una infección viral, el sistema inmune activa una respuesta inflamatoria que es útil y necesaria. Pero si esta no se resuelve, puede derivar en daños tisulares, autoinmunidad o inflamación crónica. “El IFN-I es una citoquina —una molécula mensajera— que puede tener efectos muy distintos según el contexto: puede promover la inflamación o ayudar a resolverla”, explica David Sancho, director del laboratorio de Inmunobiología del CNIC. En este trabajo, su equipo ha descubierto cómo esta señal ayuda a los macrófagos a eliminar las células muertas y a reparar los tejidos dañados, cambiando su metabolismo mitocondrial.
El papel de la mitocondria en la respuesta inmune
Las mitocondrias, conocidas como las “centrales energéticas” de las células, tienen un papel crucial más allá de generar energía. En este estudio, los investigadores han observado que el IFN-I provoca un cambio específico en las mitocondrias de los macrófagos: reduce su potencial de membrana sin afectar su capacidad de funcionar.
Este cambio se produce gracias a una proteína llamada ISG15, inducida por el propio IFN-I. “ISG15 se une a proteínas mitocondriales y provoca dos efectos: aumenta la producción de ATP —la energía celular— y reduce el potencial de membrana, lo que mejora la capacidad de los macrófagos para retirar células muertas”, explica Gillian Dunphy, primera autora del trabajo.
Pero hay más: la bajada del potencial de membrana activa una proteasa que fragmenta las mitocondrias, lo que a su vez reduce la expresión de genes inflamatorios. Así, el mismo interferón que inicialmente contribuyó a la inflamación ayuda luego a frenarla y resolverla, cerrando el círculo de forma controlada.
Una limpieza eficaz que evita el daño crónico
Los resultados, obtenidos mediante modelos celulares, animales, análisis metabólicos y técnicas de microscopía avanzada, confirman que la presencia de ISG15 es clave para este proceso. En ausencia de esta proteína, los macrófagos pierden eficacia para eliminar células apoptóticas —las que mueren de forma programada— y la inflamación puede perpetuarse.
Además, los cambios detectados en la forma y comportamiento de las mitocondrias actúan como un mecanismo de autorregulación natural que evita un exceso de señalización por interferón, algo que en otros contextos está relacionado con enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
“Este hallazgo dibuja un nuevo mapa de cómo las señales antivirales interactúan con el metabolismo celular para equilibrar la defensa y la reparación”, resume David Sancho. “Entender este diálogo entre interferón, mitocondrias y macrófagos podría ayudar a diseñar tratamientos más eficaces en enfermedades donde la inflamación se descontrola, o incluso mejorar las terapias basadas en interferón”.
Aplicaciones futuras en enfermedades inflamatorias
El conocimiento generado abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas. Si es posible modular esta vía de forma controlada, se podría acelerar la resolución de la inflamación en patologías como infecciones virales graves, enfermedades autoinmunes o incluso procesos inflamatorios vinculados al cáncer.
El trabajo, realizado en colaboración con la Universidad Autónoma de Madrid (equipo de Susana Guerra) y el Hospital Universitario La Princesa (equipo de Francisco Sánchez-Madrid), ha contado con financiación de numerosas instituciones nacionales e internacionales, incluyendo el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación “la Caixa”, la Fundación CRIS contra el cáncer, Worldwide Cancer Research y la Asociación Española Contra el Cáncer, entre otras.
