Un equipo de investigadores de la Universidad Case Western Reserve (Estados Unidos) ha conseguido revertir en laboratorio el daño de las neuronas motoras provocado por una forma muy rara de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), más prevalente en Brasil, utilizando células madre derivadas de pacientes. El hallazgo, publicado en EMBO Molecular Medicine, supone una “prueba de concepto prometedora” para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas y abre la puerta a ensayos clínicos informados genéticamente.
El trabajo, liderado por la genetista Helen Cristina Miranda, se centró en la mutación del gen VAPB, clave en la comunicación entre el retículo endoplásmico —encargado del control de calidad celular— y las mitocondrias —productoras de energía—. Cuando esa conexión falla, se activa de forma crónica la respuesta integrada al estrés (ISR), un mecanismo defensivo que, mantenido en el tiempo, reduce la producción de proteínas y compromete la supervivencia celular.
Mediante el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de piel o sangre de los pacientes, el equipo generó neuronas motoras humanas y bloqueó farmacológicamente la ISR. Este enfoque logró revertir los daños neuronales, ofreciendo un modelo experimental humano de gran valor para investigar terapias dirigidas.
Potencial y límites
La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una patología neurodegenerativa grave que destruye progresivamente las neuronas responsables del movimiento voluntario y la respiración. Sin cura y con opciones terapéuticas limitadas, los avances en su tratamiento se ven obstaculizados por la gran variabilidad de la enfermedad y la distinta respuesta de los pacientes a los fármacos.
Ante esta situación, ¿cuál es la opinión de los expertos sobre este nuevo trabajo de investigación? Science Media Center España ha recogido algunas reacciones. Como la de Adolfo López de Munain, jefe clínico de Neurología del Hospital Universitario de Donostia y director científico del Ciberned. En su opinión, el estudio pone en evidencia que la ELA no es homogénea y que, en este subtipo, la disfunción entre mitocondria y retículo endoplásmico es clave para la neurodegeneración. Destaca que los inhibidores de la ISR podrían convertirse en una nueva diana terapéutica, aunque advierte de la necesidad de estudiar también su impacto en células de soporte como la glía.
Juan Alberto Ortega Cano, investigador en la Universidad de Barcelona, resalta que el trabajo asocia de forma directa la pérdida de contacto entre retículo endoplásmico y mitocondria con la activación elevada de la ISR, un fenómeno presente en diferentes formas de ELA. Sin embargo, señala que el uso de fármacos para modular esta vía deberá adaptarse a cada paciente, dado que su activación puede ser beneficiosa o perjudicial según el caso.
Resultados ‘in vitro’
Por su parte, David Pozo Pérez, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer-CSIC), considera relevante la identificación de los mecanismos implicados, pero subraya que todos los resultados son in vitro y que falta investigación en modelos preclínicos más complejos. Recuerda que la interacción entre distintos tipos celulares es fundamental para comprender y tratar la ELA.
Finalmente, Alberto García Redondo, investigador en el Hospital Universitario 12 de Octubre, advierte que se trata de un estudio muy específico, aplicable a un porcentaje mínimo de pacientes. Aunque los datos aportan ideas para nuevas vías terapéuticas, estima que su posible aplicación clínica aún está muy lejana.
Los investigadores confían en que esta aproximación pueda sentar las bases para tratamientos más precisos, seleccionando pacientes en función de su perfil genético. En un futuro, el bloqueo de la ISR podría ser una estrategia válida para subgrupos concretos de ELA, mejorando la eficacia de los ensayos clínicos y evitando fracasos derivados de poblaciones no estratificadas.
